I 1500-tallet blev det brugt af den af Den Hellige Liga, som var aktiv under religionskrigene og Bartholomæus-natten (se afsnittet om Paris' historie). I 1594 døde Monsignor de Pellevé af et slagtilfælde her, da Kong Henrik d. 4. ankom til Paris for at blive kronet for et samlet Frankrig efter at have konverteret til katolicismen. De to var modstandere under religionskrigene.
I 1605 flyttede Kong Henrik d. 4's første kone, Dronning Margot, ind i Hôtel de Sens. Siden har der ligget forskellige erhvervsvirksomheder her, som f.eks. en syltetøjsfabrik og et transportfirma.
Hôtel de Sens er meget middelalderligt i sit udseende, som bl.a. kan ses af den uregelmæssige form, hjørnetårnene, den højgotiske bue ved indgangen og de gotiske kvistvinduer på det stejle tag. Desuden ses et firkantet borgtårn med en spiraltrappe i gården.